Keramidit

Keramidit ovat lipidejä ja kuuluvat sfingolipideihin. Keramidit ovat oleellinen solukalvojen rakenneosa (Maggio et al 2006), mutta tämän lisäksi ne ovat signalointimolekyylejä ja osallistuvat useiden biologisesti tärkeiden toimintojen säätelyyn. Keramideilla on useita vaikutuskohteita, jotka liittyvät muun muassa solujen erilaistumiseen, sekä solustressin, tulehdussignaloinnin ja ohjelmoidun solukuoleman säätelyyn. (Sasset et al. 2016, Rodriquez-Cuenca et al. 2017, Borodzicz et al. 2015)

Keramidit kulkevat verenkierrossa lipoproteiineihin sitoutuneena

Keramidit kulkevat verenkierrossa lipoproteiineihin sitoutuneena. Keramidit sijaitsevat lipoproteiinihiukkasen pintakalvossa yhdessä fosfolipidien, esteröitymättömän kolesterolin ja apolipoproteiinien kanssa. (Kontush et al. 2013)

Keramidien biosynteesiä tapahtuu kaikissa kudoksissa ja erityisen keskeinen keramidien lähde on maksa, jossa keramideja myös pakkautuu verenkiertoon erittyviin lipoproteiineihin. Keramideja muodostuu myös periferian soluissa, mistä ne kulkeutuvat verenkiertoon pienikokoisen HDL-partikkelin mukana.

Keramidien pitoisuudet vaihtelevat eri lipoproteiinien välillä. Normaalin lipidiprofiilin omaavilla henkilöillä suurin osa plasman keramideista sijaitsee LDL-partikkelissa, neljännes HDL-partikkelissa ja kuudesosa VLDL-partikkelissa. (Wiesner et al. 2009, Ståhlman et al. 2013)

Keramidit ja ateroskleroosi

Keramideilla on merkittävä rooli sepelvaltimotaudin sekä tyypin II diabeteksen synnyssä: keramidit kertyvät valtimoiden ateroskleroottisiin plakkeihin (Schissel et al. 1996) ja ovat yhteydessä sekä valtimokovettumien (Li et al. 2014) että insuliiniresistenssin kehittymiseen (Chavez & Summers 2012, Markgraf et al. 2016).

Keramidien roolia sydän- ja verisuonitaudeissa tutkitaan enenevissä määrin, siitä huolimatta niiden roolia ei vielä täysin tunneta. Keramideista on näyttöä, että ne osallistuvat useisiin ateroskleroottisiin prosesseihin kuten lipoproteiinien aggregaatioon, lipoproteiinien ja kolesterolin kerääntymiseen makrofageihin ja verisuonen seinämään (Devlin et al. 2008, Li et al. 2014, Schissel et al. 1996), mitokondrioiden toiminnan häiriöihin, verihiutaleiden aktivointiin, ja sytokiinien säätelyyn (Chaurasia & Summers 2015).

Tämän lisäksi keramidit muokkaavat verenpaineen säätelyyn ja maksan steatoosiin liittyviä signalointi- ja metaboliareittejä. Eli ovat mukana prosesseissa, jotka edeltävät sydän- ja verisuonitautitapahtumia. (Chaurasia & Summers 2015) Osa keramideista saattaa myös aktivoida sydänlihassoluspesifisiä tapahtumia, johtaen lipotoksiseen kardiomyopatiaan (Park & Goldberg 2012).  

Tulehdusreaktioita välittävät sytokiinit, kuten gammainterferoni, tuumorinekroositekijä alfa, interleukiini-1 beta stimuloivat keramidien synteesiä (Marathe et al. 1998) aktivoimalla keramideja syntetisoivia entsyymejä, sfingomyelinaaseja (Bikman 2012, Bikman & Summers 2012, Holland et al. 2011). Nämä sytokiinit osallistuvat tulehdusprosessiin, jonka on osoitettu olevan tärkeä osa ateroskleroosin kehittymisessä (Verma et al. 2017).

Keramidit valtimoplakeissa

Verisuonissa keramidit osallistuvat lipoproteiinien ja kolesterolin kerääntymiseen verisuonten seinämään ja siten edistävät plakin muodostumista (Li et al. 2014). Keramidit myös aktivoivat verihiutaleita sekä vaikuttavat endoteelin toimintahäiriöön plakin muodostumisessa (Knapp et al. 2012, Zhang et al. 2012, Mugabo et al. 2011).

On osoitettu, että keramidit ovat 50-kertaisesti rikastuneet aterosleroottisissa valtimoplakeissa (Schissel et al. 1996, Edsfeldt et al. 2016 ). Tämä on todennäköisesti seurausta plakin tulehdusreaktioita välittävistä sytokiineista. Plakissa muodostuneet keramidit puolestaan ruokkivat paikallisia tulehdussignalointireittejä ja siten myös ateroskleroosin etenemistä. (Bismuth et al. 2008, Edsfeldt et al. 2016). Kuvantamisella on osoitettu keramideja erityisesti löytyvän plakeista, joissa on nekroottinen ydin (Uchida et al. 2017).